Mit der Bestätigungsbulle des Papstes Alexander V. vom 9. September 1409 für ein Studium generale offiziell anerkannt und am 2. Dezember 1409 in Anwesenheit der wettinischen Landesherren feierlich eröffnet, gehört die Alma mater Lipsiensis zu den alten Universitäten Europas. In Deutschland ist sie nach Heidelberg die zweitälteste Hohe Schule, an der ohne Unterbrechung gelehrt und geforscht wurde – an der schon bei der Gründung eingerichteten Artistenfakultät, der späteren Philosophischen Fakultät, und den drei höheren Fakultäten für Medizin, Jurisprudenz und Theologie. Gelehrte von Weltruf wie der Gräzist Petrus Mosellanus, der Philosoph Christian Thomasius, der Philologe Johann Christoph Gottsched, der Theologe und Dichter Christian Fürchtegott Gellert, der Psychologe Wilhelm Wundt, der Neurologe Paul Flechsig, der Chemiker Wilhelm Ostwald, der Historiker Karl Lamprecht, der Nationalökonom Karl Bücher, die Physiker Werner Heisenberg und Gustav Hertz, der Pädagoge Theodor Litt, der Germanist Theodor Frings, der Romanist Werner Krauss, der Philosoph Ernst Bloch, der Literaturwissenschaftler Hans Mayer und viele andere prägten das Gesicht der Leipziger Universität. Nicht weniger klangvoll die Namen von Studenten wie Georg Agricola, Ulrich von Hutten, Thomas Müntzer, Gottfried Wilhelm Leibniz, Gotthold Ephraim Lessing, Johann Wolfgang Goethe, Robert Schumann, Richard Wagner, Friedrich Nietzsche, Erich Kästner oder Carl F. von Weizsäcker, die hier Lehrjahre verbrachten.

Schon im 15. Jahrhundert verdankte die Universität ihre rasch wachsende Bedeutung den Bedürfnissen des sich entwickelnden Territorialstaates nach guter Ausbildung seiner künftigen Eliten, der Weltoffenheit eines aufblühenden Messe- und Handelsplatzes sowie einer vergleichsweise großzügigen Ausstattung durch landesherrliche Dotierungen und kirchliche Unterstützung. Bereits im Juli 1409 übergab der Leipziger Rat den Magistern der Universität ein Gebäude zwischen Schlossgasse und Petersstraße, im Dezember stifteten die Landesherren das „große“ und das „kleine“ Fürstencolleg längs der Ritterstraße. Im Verein mit weiteren Kollegien und Bursen entstand inmitten der Stadt an Ritterstraße und Brühl ein „lateinisches Viertel“, das sich nach der Übernahme des einstigen Dominikanerklosters 1543 zwischen Stadtmauer und „neuem Neumarkt“ (Universitätsstraße) bedeutend erweiterte und das Bild der Stadt wesentlich mitbestimmte.

Hervorzuheben ist das Wirken von Caspar Borner, in dessen Amtszeit als Rektor das Paulinerkloster und mehrere Dörfer der Universität übertragen wurden (1543). Damit waren die Voraussetzungen geschaffen, dass die von Humanismus und Reformation ausgehenden Impulse in Leipzig die notwendigen Entfaltungsmöglichkeiten erhielten. Die erneuerte Universität Leipzig des 16. Jahrhunderts ist sein Lebenswerk. Nach dem politischen Umbruch von 1989 stiftete die Universität eine Medaille, die den Namen Caspar Borners trägt und mit deren Verleihung Verdienste um die Erneuerung der Alma mater Lipsiensis gewürdigt werden.

Der Aufschwung von Buchdruck und Buchhandel in Leipzig wäre undenkbar ohne die geistigen Auseinandersetzungen um Humanismus und Reformation im 15. und 16. Jahrhundert. Ab 1682 gaben Leipziger Professoren die erste deutsche wissenschaftliche Zeitschrift, die Acta Eruditorum, heraus und trugen im Zeichen von Aufklärung und Pietismus mit dazu bei, dass sich Leipzig zum Zentrum des deutschen Zeitschriftenwesens entwickelte.

Oft direkt betroffen von Krisensituationen des Landes und der Stadt sah sich die Universität im Laufe der Jahrhunderte immer wieder vor die Herausforderung zu Reformen gestellt. Die Umgestaltung von einer mittelalterlichen Lehrstätte zu einem Zentrum der Ausbildung des geistlichen, juristischen und pädagogischen Nachwuchses für das albertinische Sachsen, die mit der Reformation 1542/1544 begonnen hatte, schrieb die Universitätsordnung von 1580 endgültig fest. Das Ringen um eine erneute Universitätsreform zu Beginn des 19. Jahrhunderts nahm der 1830 eingesetzte Reformsenat auf. In der Folgezeit bestimmten die Fakultäten das Gesicht der Universität. Eine neue Universitätsverfassung trug den Forderungen der sächsischen Staatsreform bei der Verwandlung des feudal geprägten Landes in einen bürgerlichen Staat Rechnung. Die nahezu aus den Nähten platzende Universität erhielt 1836 ein neues dreistöckiges klassizistisches Hauptgebäude, das Augusteum, das neben der Aula über neun Hörsäle und Laboratorien verfügte. Der Übergang zu einer intensiveren Verbindung von Forschung und Lehre verlangte die Überwindung der räumlichen Enge für die Seminare der Universität, aus denen insbesondere naturwissenschaftliche Forschungsinstitute hervorgingen. Wiewohl die Alma mater Lipsiensis mit dem Ausbau der Naturwissenschaften und der Medizin im 19. Jahrhundert auf die Bedürfnisse einer geänderten Wissenschaftslandschaft reagierte, blieb doch das charakteristische Übergewicht der Humanwissenschaften, nun auf modernerer Grundlage, erhalten.

Die 1830 gewonnene Autonomie der universitären Selbstverwaltung wurde durch das Universitätsstatut vom 11. August 1851 relativiert, das eine engere Bindung an den Staat festschrieb. Museen, Sammlungen, Institute und Seminare, Kabinette und die umfangreiche Universitätsbibliothek wiesen eine in raschem Wachstum begriffene sächsische Landesuniversität aus mit Fakultäten, die einem beschleunigten Differenzierungsprozess unterlagen und die Entfaltung spezialisierter Wissenschaftsdisziplinen widerspiegelten. Damit einher ging die räumliche Ausdehnung über den traditionellen Universitätsbereich im Stadtzentrum hinaus. Leipzigs Universität nahm um 1900 eine führende Position unter den deutschen Universitäten ein. Mit zeitweise fast 12 000 Studenten (im Jahr 1908) neben Berlin und München eine der meistbesuchten Hochschulen in Deutschland konnte sie anlässlich ihrer 500-Jahr-Feier 1909 stolz auf Leistungen von internationalem Ruf verweisen. Doch schon bald sah sie sich mit finanziellen Schwierigkeiten und den Folgen des Ersten Weltkrieges konfrontiert. In den Nachkriegsjahren gelangten vor allem die Naturwissenschaften und die Medizinische Fakultät zu internationaler Anerkennung und mit der Eingliederung der 1780 gegründeten Tierärztlichen Hochschule Dresden im Jahr 1923 als Veterinärmedizinische Fakultät wurde das Fächerspektrum erweitert.

Nach dem Niedergang im „Dritten Reich“ – etwa 30 Professoren und Dozenten verloren aus rasseideologischen und politischen Gründen ihre Stellung und die Studentenzahlen gingen von 7 350 im Jahr 1932 auf 1 560 im Jahr 1939 zurück – erlitt die Universität durch Bombenangriffe in den Kriegsjahren 1943 bis 1945 auch schwere materielle Verluste. Mehr als 60 Prozent der Gebäude wurden vernichtet. Die trotz aller Gleichschaltung im Grunde „bürgerlich“ gebliebene Universität (Altmagnifizenz Hans-Georg Gadamer: „Die Nazis waren Barbaren, die uns verachteten. Das hat uns Freiräume gegeben.“) suchte nach Kriegsende die Spuren der Nazidiktatur zu tilgen und den Weg eines wirklichen Neubeginns einzuschlagen. Doch bald gab es wieder Einschränkungen für die Freiheit von Forschung und Lehre, nun durch die sowjetische Besatzungsmacht und die SED ausgelöst. Dem zunehmenden politischen und ideologischen Druck entzogen sich viele namhafte Leipziger Wissenschaftler durch die Flucht in den anderen Teil Deutschlands.

Späterhin gab es Bemühungen, die Universität von ihrer Geschichte auch baulich zu lösen, wie sie auch im Neubau des Universitätskomplexes am Augustusplatz ihren sichtbaren Ausdruck fanden. Deshalb mussten 1968 in einem barbarischen Akt die im Kriege unversehrt gebliebene Universitätskirche St. Pauli und das nur teilzerstörte, noch nutzbare alte Hauptgebäude, das Augusteum, weichen. Das Universitätsleben blieb bis zur friedlichen Revolution von 1989, die wesentlich von dem Engagement der Leipziger Bürger ausging, durch eine politische Instrumentalisierung der Wissenschaft und Einschränkung der akademischen Selbstverwaltung geprägt. Eine in der Bibliotheca Albertina angebrachte Ehrentafel und ein dort einsehbares Ehrenbuch erinnern an die Opfer der beiden Diktaturen des 20. Jahrhunderts. Die Liste mit den hingerichteten und in der Haft verstorbenen Personen umfasst 16 Namen, jene mit den zwischen 1933 und 1989 verhafteten und eingekerkerten über 100. Das letzte Todesurteil hat den Studenten der Wirtschaftswissenschaften Herbert Belter getroffen, der als Kopf einer kleinen Oppositionsgruppe 1950 verhaftet, verurteilt und in der Sowjetunion hingerichtet wurde.

Erst der politische Umbruch des Herbstes 1989 ermöglichte die Erneuerung der Alma mater an Haupt und Gliedern. Das Konzil der Universität wählte im Februar 1991 – erstmals seit 1933 wieder in geheimer Wahl – ein Rektoratskollegium und beschloss zugleich die Rückkehr zum alten Namen „Universität Leipzig“, nachdem ihr 1953 als Zeichen der kommunistischen Programmatik der Name „Karl Marx“ auferlegt worden war. Mit der geistig-moralischen, personellen und strukturellen Erneuerung verbunden war die Aufgabe, die tiefen Einschnitte in den Stellenplan durch eine äußere und innere Neuordnung von Lehre, Studium und Forschung, gerade auch in den abgewickelten, weil politisch belasteten und beschädigten Disziplinen, auszugleichen. Gleichzeitig galt es, die durch Neuberufungen (ein Drittel aus den alten Bundesländern) oder durch Zusammenschluss mit anderen Leipziger Hochschulen an die Universität Leipzig gekommenen Wissenschaftler zu integrieren. Beide Prozesse schließlich in ein neues, leistungsstarkes Profil münden zu lassen, stand sodann im Zentrum der Bemühungen um eine moderne, weltoffene und zukunftsorientierte Universität.